Den tidligere politimand Machete hyres af nogle lyssky personer til at myrde en navngiven amerikansk senator, der er tilhænger af stramninger inden for indvandringspolitikken omkring den mexicanske grænse. Uheldigvis overlever senatoren attentatforsøget, for i det samme er der en hitgruppe 2, der forsøger at myrde Machete. Han overlever med nød og næppe, men til trods for, at der hviler en dødsdom over ham, lykkes det ham at flygte fra hospitalet, og efter han er blevet lappet nødtørftigt sammen, gør han sig klar til opgøret med alle de, der troede, at de kunne udnytte ham... og slippe godt fra det!