Året er 1957, og Indiana Jones er netop vendt hjem fra et hæsblæsende eventyr, hvor han finder ud af, at hans gamle flamme, Marion Ravenwood, er forsvundet i jagten på Den Forsvundne Guldby, et sagnomspundet rige, der har relationer til tretten mystiske krystalkranier af ukendt oprindelse. Da udspekulerede sovjetiske agenter også viser en stigende og voldsom interesse for riget af guld, må Indiana Jones indlede et kapløb med tiden og agenterne for at finde Marion og det 13. kranie, der tilsyneladende kan sikre russerne total kontrol over Sovjetunionen.