Leonard Shelby er en tidligere forsikringsefterforsker, hvis liv er blevet radikalt ændret efter en forbrydelse. Leonards kone er blevet voldtaget og myrdet af to mænd. Han dræber den ene, men i slagsmål med den anden pådrager han sig en hjerneskade. Denne gør at han er ude af stand til at danne ny langtidshukommelse. Han kan ikke huske længere tilbage end 5-10 minutter af gangen. I et forsøg på at hævne hans kones død, tager han polaroidfotos og tatoverer vigtige oplysninger på sin krop. Ved hjælp af disse forsøger han at finde morderen. Filmen bliver vist baglæns i korte sekvenser svarende til hvor længe Leonard kan huske, og samtidigt ser vi Leonard fortæller historien om Sammy Jenkins, en tidligere klient som havde en lignende lidelse.